公元前180年（高后八年），吕雉病重，她临终前仍没有忘记巩固吕氏天下。在她病危之时，下令任命侄子赵王吕禄为上将军，统领北军；吕产统领南军。并且告诫他们：“高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：‘不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。’现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，不要被人扼制。”

八月一日，吕雉病死，终年六十二，与汉高祖合葬长陵。

吕后崩后留下诏赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏都按官阶赐给黄金。大赦天下。让吕王吕产担任相国。让吕禄的女儿做皇后。由于吕后在政时期培植起一个吕氏外戚集团，从而加剧了汉统治阶级内部的矛盾，因此在她死后，马上就酿成了刘氏皇族集团与吕氏外戚集团的流血斗争。吕太后没有完成她的政治计划就去世了。汉统治阶级内部矛盾骤然激化，袒刘之军蜂起。齐王刘襄发难于外，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王，遂群起而杀诸吕，刘氏皇族集团与吕氏外戚集团的一场流血斗争，以皇族集团的胜利而告终。

诛灭吕氏势力后，大臣认为吕雉所立的两位少帝和另外两个刘盈庶子均不是刘盈亲生，于是先废后杀少帝刘弘，并在刘姓皇族选择皇位继承人。考虑的重点就是其母亲，必不能有一个势力强大的娘家，于是迎立当时封为代王的刘恒继承帝位，是为汉文帝。