刘邦去世后，刘盈即位为帝，吕雉开始独掌大权。对于原刘邦所宠幸之妃嫔，多仅进行常规处理，如有子者，与其子就国为诸侯王太后。独有戚夫人，因其曾几欲夺孝惠帝刘盈太子之位，吕雉坚决不放过。

一开始吕雉先罚戚夫人作苦工，戚夫人私下唱歌叹息，“儿子为王，母亲为奴仆，终日舂米到薄暮，常常与死亡为伍！母子相离三千里，要找谁来告诉你？”吕雉因而大怒，于公元前195年（孝惠元年）十二月，杀赵王刘如意，徙淮阳王刘友为赵，并将戚夫人斩去手脚，薰聋双耳，挖掉双目，又以哑药将她毒哑，这才抛入茅厕之中，称为“人彘”（zhì），意为人中之猪。吕雉后竟然又叫刘盈来看，刘盈痛哭失声，命人向吕雉说；“这种事不是人作得出来的。儿臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”认为母亲如此惨无人道，已经违背常理，惊骇非常，而不愿处理政事。

公元前193（孝惠二年），楚元王刘交、齐悼惠王刘肥都来京朝见。十月，刘盈与刘肥在吕雉面前设宴饮酒，刘盈因刘肥是自己的长兄，就按照家人礼节，让他坐在上首。吕雉动怒，就命人倒了两杯鸩酒，摆在面前，让刘肥起身为她祝酒。刘肥站起来，刘盈也跟着站起来，拿起酒杯，想一起向吕雉祝酒。吕雉这才惊恐，赶紧起身打翻刘盈手上的酒杯。刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。后来问别人，才知道是鸩酒，刘肥很害怕，自以为不能从长安脱身，很忧虑。齐国内史士向刘肥建议说：“太后只生有孝惠皇帝和鲁元公主。现在齐王你拥有七十多座城，而鲁元公主只有几座食邑。如果您能够把一个郡献给太后，作为公主的汤沐邑，太后必定很高兴，您也就无忧无虑了。”于是刘肥献出城阳郡，并尊公主为王，太后吕雉十分高兴，并赞许刘肥，就在刘肥的府邸摆酒宴，欢宴后，让刘肥回到封地。

公元前192年（孝惠四年），吕雉立鲁元公主女张氏为皇后。时张氏仅13岁，且为刘盈的亲外甥女，刘盈虽然对此极为不满，但也无可奈何。

公元前191年（孝惠四年）三月，吕雉下令废除挟书律，此法本为秦始皇焚书坑儒时制定之恶法。吕雉下令废止此律，亦下令鼓励民间藏书、献书，恢复旧典。

吕雉从公元前192年（孝惠三年）开始命人修筑长安城，到公元前189年（孝惠六年），工程全部竣工。各地诸侯来会，十月入朝庆贺。