出身富豪
东汉末年，宦官专权，横征暴敛，豪族大地主疯狂兼并土地，农民大量逃亡，成为流民。在这民不聊生的情况下，公元184年（中平元年）爆发了黄巾起义，东汉王朝受到毁灭性的打击。东汉王朝在镇压农民起义的过程中，各地封建割据势力不断扩大，群雄四起，天下大乱。此时的鲁肃不仅不治家事，相反大量施舍钱财，卖出土地，以周济穷困，结交贤者。为此，深受乡民拥戴。
当时周瑜任居巢长，闻鲁肃之名，带数百人来拜访，请他资助一些粮食。当时，鲁肃家里有两个圆形大粮仓，每仓装有三千斛米，周瑜刚说出借粮之意，鲁肃毫不犹豫，立即手指其中一仓，赠给了他。经此一事，周瑜确信鲁肃是与众不同的人物，主动与他相交，两人建立了如同春秋时公孙侨和季札那样牢不可破的朋友关系。
当群雄相互争夺的混战将要扩展到鲁肃家乡时，为了避害，鲁肃举家迁居东城。当时的东城，为袁术的辖地。袁术闻其名，请他出任东城长。但鲁肃发现袁术部下法度废弛，不足与成大事，率百余人南迁到居巢投奔周瑜。南迁时，他让老弱之人在前，自率敏捷强悍的青年在后。袁术得知鲁肃迁居，急速赶来阻拦。鲁肃排开精壮人等，张弓搭箭，对追兵说：“你们都是男子汉，应该明白大势。方今天下纷纷离乱，有功，得不到赏赐，无功，也受不到责罚，为何要逼迫我呢？”说着，命人将盾牌立在地上，远远开弓射去，箭把盾牌都射穿了。追兵一方面觉得鲁肃的话有道理，一方面估计凭自己的力量也奈何不得他，只好退回。鲁肃顺利到达居巢。
不久，周瑜东渡长江，投奔孙策，鲁肃与他同行，把家留在了曲阿。见到孙策后，孙策很赏识鲁肃。后来，鲁肃的祖母去世，他回东城去办理丧事。
刘子扬是鲁肃的好友，写信给他，信中说：“当今天下豪杰蜂起，凭你的资质才干，尤其适宜于当今社会形势。你还是赶快回去接走老母亲，不可滞留东城。现今郑宝这个人，在巢湖拥有一万多兵众，占据富饶的地区，庐江郡许多人都前往依附他，何况我们这些人。看他的趋势，还会广聚更多的人众，机不可失，你应该速去那儿。”
鲁肃同意了刘子扬的意见，安葬完祖母，返回曲阿，当即整顿行装，欲投奔郑宝。正巧周瑜已经把鲁肃的母亲接到了吴郡，鲁肃去见他，把刘子扬的建议和自己的打算都对他说了。时孙策已经去世，孙权仍住在吴郡。周瑜劝鲁肃留下来，他说：“过去马援答复光武帝说过，‘当今时势，不仅君主可以选臣下，臣下也可以选择君主’。如今孙权亲信贤人智士，接纳奇才异能，况且我听说古代哲人的神秘论证，接承天命替代刘氏者，必定起于东南，推算历数观察形势，最终会造建起帝王基业，与天命相符合，也正在东南。现在正是有识有志之士归附英杰的时代。我正领悟到这个道理，你不必把刘子扬的话当作一回事。”
投奔东吴
鲁肃从其言。周瑜马上向孙权推荐鲁肃，说他有才干，可为辅佐之臣。并且建议孙权应该多方搜罗鲁肃这样的人才，以成就大业，不能让他们流散外地。
孙权立即约见鲁肃，与其交谈，非常高兴。等在场宾客起身退出时，鲁肃也告辞而出。但不一会儿，鲁肃又被孙权悄悄领了回来，合榻对饮。孙权对鲁肃说：“当今汉室如大厦即倾，四方纷乱不已，我继承父兄创立的基业，企望建成齐桓、晋文那样的功业。既然您惠顾于我，请问有何良策助我成功？”鲁肃回答说：“过去汉高祖耿耿忠心想尊崇义帝而最后无成，这是因为项羽加害义帝。如今曹操，犹如过去项羽，将军您怎么可能成为齐桓公、晋文公呢？以鲁肃私见，汉朝廷已不可复兴，曹操也不可一下子就能除掉。为将军考虑，只有鼎足江东，以观天下变幻形势。天下局势如此，据有一方自然也不会招来嫌猜忌恨。为什么呢？因为北方正是多事之秋。您正好趁这种变局，剿除黄祖，进伐刘表，尽力占有长江以南全部地方，然后称帝建号以便进而夺取天下，这有同汉高祖建立大业啊！”孙权又说：“我如今尽一方之力，只是希望辅佐汉室而已，你所说的非我所能及。”
张昭认为鲁肃不够谦虚，多次非议、诋毁他，说他年少粗疏，不可重用。孙权却对鲁肃另眼相看，非常器重。他厚赐鲁肃，使鲁家的富有程度达到了旧时的水平。
鲁肃尽力辅佐孙权，每遇大事，他都参赞谋划，且思深虑远，有过人之明。
合纵抗曹
公元208年（建安十三年），孙权命甘宁西攻江夏，斩太守黄祖，进而准备夺取荆州。
曹操本无暇南顾，如今见孙权攻取江夏，唯恐其攻取荆州，养成羽翼。于是在七月份开始南征，集结大军于南阳。
同年八月，刘表病死。鲁肃向孙权进言：“荆楚之地与我们江东邻接，顺水而往可达北方，外连江、汉，内隔山陵，有如金城坚固，沃野万里，士民富足，如果占有这块地盘，就是打下了建立帝王之业的基础。如今刘表刚刚去世，两个儿子素来不和，军中的将领也由此分为两派。加之刘备是天下枭雄，与曹操存在矛盾，寄身在刘表那里，刘表嫉妒他的才能而不敢重用。如果刘备与刘表的儿子们协力同心，上下合力，我们则应该安抚他们，与他们结盟友好；如果他们之间离心离德，我们就应另作打算，以成就自己的大事。我请求奉命前往荆州向刘表的儿子们吊唁，并慰劳他们军队中的将领，以及劝说刘备安抚刘表的部下，同心一意，共同对付曹操，刘备一定乐于从命。如果这件事处理得好，则天下就可以平定了。现在如不速去荆州，恐怕让曹操赶做在前面了。”说完，鲁肃提出代表孙权去荆州吊丧，了解情况。孙权批准了他的请求。
鲁肃刚到夏口，闻曹操已向荆州进兵。鲁肃日夜兼程，等他到了南郡，刘表的儿子刘琮已经献出荆州降曹，刘备准备南撤渡江。鲁肃当机立断，去找刘备。在当阳长阪（今湖北当阳境内），鲁肃与刘备相遇。鲁肃说明了孙权派自己来的使命，然后和刘备共论天下形势，并问刘备准备到哪里去。刘备说想去投奔苍梧太守吴巨。鲁肃说吴巨是个没有作为的庸人，劝刘备不要去依靠他。接着，详细述说孙权的情况和江东的实力，劝刘备与孙权联合，共拒曹操。刘备听了鲁肃的分析，决定并力抗曹。这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说“我是你哥哥的朋友”，两人当即结下交情。刘备率部进驻夏口（今湖北汉口），派诸葛亮随鲁肃去柴桑（今江西九江西南）会见孙权。
孙权得知曹操准备渡江东侵，召集众位将领商议，将领们都劝孙权降曹。唯鲁肃不发一言。
孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。孙权知他要单独表述意见，就拉着他的手说：“你想说什么？”鲁肃回答说：“刚才观察众人议论，都是想让您失误，不足以与他们共谋大事。当今我鲁肃可以迎接曹操，对于将军来说却不能。为什么这么讲？如今我迎降曹操，曹操理当送我回到故乡，品评我的声名地位，总还能做个小官，乘牛车，有随从，交游士大夫，慢慢升迁上去，也少不了做个州郡长官。而将军您迎降曹操，将把您作如何安置呢？希望您早定大计，再莫听取众人的议论。”孙权听完，叹息道：“这些人的主张，深深让我失望，现在你阐明长远大计，正与我的想法一致，这是上天将你赐给我啊！”
此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。周瑜归来，更坚定了孙权的抗曹决心。孙权授权周瑜，让他主持战事，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜运谋划策。终于在赤壁大败曹军。
大战结束，鲁肃先行归来。孙权聚集众将，大张旗鼓地迎接他。鲁肃进殿拜见孙权，孙权起身向他示敬，并对他说：“子敬，我扶鞍下马迎接你，足以表彰你的功劳吧？”鲁肃趋前几步，摇头说：“未能够。”众人闻之，无不愕然。鲁肃就座后，才徐徐举鞭说：“我希望至尊的威德遍及四海、总括九州，完成帝王大业，再用软轮小轿车召见我，这才算显扬我。”孙权听后，抚掌大笑。此后愈加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹。
赤壁战后，刘备派人谒见孙权，请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地，也上疏陈说此意。唯鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合，共同抗曹。鲁肃说：“您（孙权）固然神武盖世，但曹操的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未广行于民众。如果把荆州借给刘备，让他去安抚百姓，实是上策。因为这样一来，曹操多了一个敌人，我们多了一个朋友。”孙权同意了鲁肃的主张。曹操闻孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。
周瑜病危，写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。信中说：“当今天下，正值混乱多事，这正是我日夜忧心的事，愿陛下预先考虑尚未发生的事，然后才想到安逸享受。现在既然与曹操作对，刘备近在公安，边境附近的百姓尚未归附，应当用良将前往驻守镇抚。鲁肃的智谋才略足以胜任，请求起用他来接替我。我死之日，也就没有牵挂的事了。”孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口。威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。
公元214年（建安十九年），随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室。如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”孙权答应了刘备的请求。然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：““狡猾的东西竟敢耍弄诈术！”对刘备深为不满。
单刀赴会
这时鲁肃与关羽邻界统兵，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。鲁肃顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。
刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。刘备不肯。孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。刘备得知，亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，派关羽率军三万争夺三郡。孙权也从秣陵进驻陆口，派鲁肃率领一万人屯守益阳，和关羽对抗。
鲁肃为了大局，邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会。鲁肃做出决定后，他部下将领怕出变故，劝鲁肃不要轻蹈险地。鲁肃毫无畏惧，他说：“事到今日，应该把话说清。刘备辜负国家，是非尚未论定。关羽又能怎么样呢？”毅然赴会。
会上，鲁肃数次指责关羽：“我们江东真心诚意将土地借给你们，是因为你们兵败远方而来，无有立足之地。现在已经得到益州，既然没有奉还荆州意思，那么就只求你们归还三郡，而你们还不从命。”鲁肃话音未落，荆州方面的一将说：“说到土地，只有仁德之人才能占有，哪来一家永远占住不放的道理！”鲁肃当即大声喝叱，辞色严厉。关羽此时也操刀而起，对那人说道：“这些自然是国家大事，他知道什么！”用眼光示意那人离去。
单刀会没有结果，双方僵持不下，战争一触即发。时曹操进攻汉中，刘备害怕失去益州，派人跟孙权讲和。双方议定，以湘水为界，平分荆州。江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、武陵、零陵三郡属刘备。孙、刘休兵罢战。
去世
公元217年（建安二十二年），鲁肃病逝，享年四十六岁。孙权亲为举办丧事，并参加了他的葬礼。诸葛亮也为他举哀。孙权始终不忘鲁肃在东吴政权创立过程中所起的重要作用。在他称帝登坛祭天时，他对公卿们说：“昔鲁子敬尝道此，可谓明于事势矣。”鲁肃遗腹子鲁淑长大后，历任昭武将军、都亭侯、武昌督、假节、夏口督，他治军严整， 有才干，于274年病逝，由其子鲁睦承袭爵位并统领兵马。